Das umfangreiche Verbundprojekt legte in Berlin die Grundlage für eine vielfältige und umfassende Forschung zum Coronavirus SARS-CoV-2. Die beteiligten Wissenschaftler*innen der Freien Universität Berlin, der Humboldt-Universität zu Berlin, der Technischen Universität Berlin und der Charité – Universitätsmedizin Berlin befassten sich unter anderem mit potenziellen Wirkstoffen, der Entwicklung von Impfstoffansätzen und möglichen gesundheitsökonomischen Folgen der Coronaviruspandemie.

Das Pre-Exploration Projekt wurde mit rund 1,8 Millionen Euro durch die Berlin University Alliance im Rahmen ihrer Grand Challenge Initiative Global Health gefördert.

Schnelles und adäquates Handeln sowie eine ausreichende Förderung der Forschung sind maßgeblich verantwortlich für die erfolgreiche und langfristige Bekämpfung von sich schnell ausbreitenden Infektionskrankheiten. Aus diesem Grund entschied das Board of Directors der Berlin University Alliance bereits im Frühjahr 2020 positiv über die Förderung des Corona Virus Pre-Exploration Projects. Das Projekt widmete sich der Erforschung der SARS-Coronavirus-2-Pandemie von der Erforschung des Virus in der Zellkultur bis hin zur Analyse der Auswirkungen der Pandemie auf das Gesundheitssystem.

Das Projekt war in sechs Themenbereiche gegliedert, die von kleineren Forschungsteams bearbeitet wurden:

1. Entwicklung und Erprobung antiviraler Therapien und Präventionskonzepte
2. Zwei- und dreidimensionale humane Gewebekulturen als Modelle für SARS-CoV-2-Infektionen
3. Entwicklung nachhaltiger Impfstoffe
4. Tier- und weitere Modellsysteme für SARS-CoV-2-Infektionen
5. Krankheitsverlauf und prognostische Marker
6. Modellierung der Ausbreitung von SARS-CoV-2-Infektionen und deren Folgen

1. Entwicklung und Erprobung antiviraler Therapien und Präventionskonzepte

Neben niedermolekularen Wirkstoffen, also solchen, die aus besonders kleinen chemischen Verbindungen bestehen, verhindern insbesondere multivalente Wirkstoffe Virusinfektionen besonders effizient, da diese größeren chemischen Verbindungen nicht nur eine, sondern mehrere Bindungsstellen für die Virusoberfläche aufweisen. In Teilprojekt 1 untersuchten die Wissenschaftler*innen, wie sich die Bindung von SARS-CoV-2 an Zellmembranen bei Zugabe von multivalenten Virusbindungsinhibitoren verändert. Sie arbeiteten hierbei sowohl mit isoliertem SARS-CoV-2-Spike-Protein (S-Protein; es sitzt auf der Oberfläche des Viruspartikels und sorgt für die Bindung an die Zelloberfläche) als auch mit inaktivierten Viruspartikeln. Die Infektionsinhibitoren wurden anhand neuester Erkenntnisse über die Interaktion zwischen dem S-Protein und seinen zellulären Bindestellen, Heparansulfat und Angiotensin-Converting-Enzyme 2 (ACE2), generiert. Ein weiterer experimenteller Therapieansatz zielte darauf ab, die virale RNA mit Hilfe der RNA Interferenz-Technologie zu degradieren. In Zusammenarbeit mit den Teilprojekten 2 und 4 wurden die neuartigen antiviralen Therapiekonzepte auch an aktiven Coronaviren getestet.

Beteiligte Wissenschaftler*innen:

• Dr. Sumati Bhatia (Freie Universität Berlin)
• Dr. Stephan Block (Freie Universität Berlin)
• Prof. Dr. Rainer Haag (Freie Universität Berlin)
• Prof. Dr. Christian Hackenberger (Humboldt-Universität zu Berlin und Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie)
• Prof. Dr. Andreas Herrmann (Humboldt-Universität zu Berlin)
• Prof. Dr. Jens Kurreck, (Technische Universität Berlin)
• Dr. Daniel Lauster (Freie Universität Berlin)

Wissenschaftliche Publikationen:

• Chuanxiong Nie, Paria Pouyan, Daniel Lauster et al (2021): Polysulfates block SARS‐CoV‐2 uptake via electrostatic interactions. Angewandte Chemie International Edition.
• Donskyi, I. S., Nie, C., Ludwig, K., Trimpert, J. et al. (2021): Graphene Sheets with Defined Dual Functionalities for the Strong SARS-CoV-2 Interactions. Small.
• Mohammadifar, E. et al. (2021): Graphene-Assisted Synthesis of 2D Polyglycerols as Innovative Platforms for Multivalent Virus Interactions. Adv. Funct. Mater.
• Tolksdorf, B., et al. (2021): Inhibition of SARS‐CoV‐2 replication by a small interfering RNA targeting the leader sequence. Viruses.
• Zhu, H. et al. (2020): Spontaneous binding of potential COVID-19 drugs (Camostat and Nafamostat) to human serine protease TMPRSS2. Comput. Struct. Biotechnol. J

2. Zwei- und dreidimensionale humane Gewebekulturen als Modelle für SARS-CoV-2-Infektionen

Die angemessene Bekämpfung der SARS-CoV-2-Pandemie erfordert ein detailliertes Verständnis der Faktoren, die die Infektionsfähigkeit von SARS-CoV-2 bestimmen, die Kenntnis über die Zielzellen, die das Virus infiziert, sowie der molekularen Mechanismen bei der Aktivierung des Immunsystems. Nur so können möglichst schnell effektive und nachhaltige Therapien entwickelt werden. In Teilprojekt 2 wurde die SARS-CoV-2-Infektion auf die genannten Faktoren hin untersucht. Hierfür wurde ein humanes Infektionsmodell genutzt, das auf menschlichem Lungengewebe basiert. Es wurde Gewebekulturen aus Zellen der oberen und der tiefen Atemwege genutzt. Diese Zellen wurde Patient*innen entnommen und im Labor untersucht. So konnten die verschiedenen Vermehrungsstadien des Virus nachverfolgt werden. Gewebe von gesunden Proband*innen wurde mit dem von erkrankten Patient*innen verglichen. In einem komplementären Ansatz wurde ein Lungenmodell aus verschiedenen humanen Zelltypen mittels 3D Biodruck erzeugt, um daran die SARS-CoV-2-Infektion zu studieren.

An den verwendeten humanen Lungenmodellen wurden zudem unterschiedliche therapeutische Ansätze getestet, zum Beispiel multivalente Inhibitoren (siehe Teilprojekt 1) oder bereits für andere Krankheiten zugelassene Medikamente.

Beteiligte Wissenschaftler:

• Prof. Dr. Christian Drosten (Charité – Universitätsmedizin Berlin)
• Prof. Dr. Andreas Hocke (Charité – Universitätsmedizin Berlin)
• Prof. Dr. Stefan Hippenstiel (Charité – Universitätsmedizin Berlin)
• Prof. Dr. Jens Kurreck, (Technische Universität Berlin)
• Prof. Dr. Marcus Mall (Charité – Universitätsmedizin Berlin)
• PD Dr. Thorsten Wolff (Humboldt-Universität zu Berlin und Robert Koch-Institut)

Wissenschaftliche Publikationen:

• Schroeder, S., Pott, F., Drosten, C., et al. (2021): Interferon antagonism by SARS-CoV-2: a functional study using reverse genetics. The Lancet Microbe.

• Michalick, L. et al. (2021): Plasma mediators in patients with severe COVID-19 cause lung endothelial barrier failure. Eur. Respir. J.

3. Entwicklung nachhaltiger Impfstoffe

Die Impfstoffentwicklung konzentrierte sich zu der Zeit in erster Linie auf Impfstoffe, die auf dem rezeptorbindenden Spike-Protein (siehe Teilprojekt 1) basieren, das den Zelleintritt von SARS-CoV-2 ermöglicht. Solche Impfstoffe werden wahrscheinlich hauptsächlich für Patient*innen in den Industrienationen zugänglich sein. Das dritte Teilprojekt konzentrierte sich auf die Herstellung einer Reihe von Impfstoffen, die kostengünstig und umweltverträglich sind, so dass sie in Ländern verteilt werden können, in denen eine grundlegende und robuste Gesundheitsversorgung nicht gewährleistet ist. Zusätzlich könnten solche Impfstoffe eingesetzt werden, um die Ausbreitung in Tierpopulationen, in denen das Virus natürlicherweise vorkommt, zu stoppen. Bisher ist nicht bekannt, um welche Tierart es sich handelt.

Beteiligte Wissenschaftler:

• Prof. Dr. Christian Drosten (Charité – Universitätsmedizin Berlin)
• Prof. Dr. Klaus Osterrieder (Freie Universität Berlin)
• Prof. Dr. Leif Sander (Charité – Universitätsmedizin Berlin)

Wissenschaftliche Publikationen:

• Kreye, J. et al. (2020): A Therapeutic Non-self-reactive SARS-CoV-2 Antibody Protects from Lung Pathology in a COVID-19 Hamster Model. Cell.

• Trimpert, J. et al. (2021): Development of safe and highly protective live-attenuated SARS-CoV-2 vaccine candidates by genome recoding. Cell Rep.

4. Tier- und weitere Modellsysteme für SARS-CoV-2-Infektionen

Infektionsforschung ist, besonders in der Therapieentwicklung, auf aussagekräftige Modellsysteme angewiesen, um die Infektion und den Krankheitsverlauf genau untersuchen zu können. Hierzu gehören auch Tiermodelle. Das vierte Teilprojekt beschäftigte sich in Kooperation mit dem Robert-Koch-Institut und dem Bundesinstitut für Risikobewertung mit der Entwicklung eines verlässlichen Kleintiermodells für SARS-CoV2-Infektionen.

Beteiligte Wissenschaftler:

• Prof. Dr. Klaus Osterrieder (Freie Universität Berlin)
• PD Dr. Thorsten Wolff (Humboldt-Universität zu Berlin und Robert Koch-Institut)

Wissenschaftliche Publikationen:

• Bertzbach, L. D. et al (2021): SARS-CoV-2 infection of Chinese hamsters (Cricetulus griseus) reproduces COVID-19 pneumonia in a well-established small animal model. Transb. Emerg. Dis.
• Trimpert, J. et al. (2020): The Roborovski Dwarf Hamster Is A Highly Susceptible Model for a Rapid and Fatal Course of SARS-CoV-2 Infection. Cell Rep.
• Gruber, A. D. et al. (2020): Standardization of Reporting Criteria for Lung Pathology in SARS-CoV-2-infected Hamsters: What Matters?. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol.
• Osterrieder, N. et al. (2020): Age-Dependent Progression of SARS-CoV-2 Infection in Syrian Hamsters. Viruses

5. Krankheitsverlauf und prognostische Marker

Basierend auf einer klinischen Beobachtungsstudie wurde in Teilprojekt 5 der Verlauf der zu behandelnden Patient*innen an der Charité – Universitätsmedizin Berlin verfolgt. Dadurch, dass die Pandemie früh erkannt wurde, bot sich die einmalige Chance, den klinischen und biologischen Krankheitsverlauf von den frühen Stadien bis hin zur Genesung zu beobachten. So konnten prognostische Marker untersucht werden, durch die sich der Schweregrad des Krankheitsverlaufs einschätzen ließ.

In der Beobachtungsstudie verglichen die Wissenschaftler*innen zwei unterschiedliche Personengruppen (Kohorten) während der ersten Welle von Covid-19. Die erste Kohorte bestand aus medizinischem Klinikpersonal der Charité, das durch ihren Beruf ein erhöhtes Ansteckungsrisiko hat. Die zweite Kohorte bestand aus Patient*innen der Asthma-Ambulanz des Charité Campus Virchow-Klinikums. Deren Risiko für einen schweren Covid-19-Verlauf ist aufgrund der Asthmaerkrankung erhöht. Mithilfe vielfältiger Analysemethoden (zum Beispiel Untersuchungen zur hervorgerufenen Immunreaktion bei Erkrankung oder zur Entwicklung von Antikörpern) wurden beide Gruppen zu unterschiedlichen Zeitpunkten untersucht. Die Ergebnisse sollten bei der Identifizierung von prognostischen Markern helfen und die Entwicklung der natürlichen SARS-CoV-2-spezifischen Immunantwort aufklären.

Beteiligte Wissenschaftler:

• Dr. Victor Corman (Charité – Universitätsmedizin Berlin)
• Prof. Dr. Christian Drosten (Charité – Universitätsmedizin Berlin)
• Prof. Dr. Marcus Mall (Charité – Universitätsmedizin Berlin)
• Prof. Dr. Markus Ralser, (Charité – Universitätsmedizin Berlin)
• Prof. Dr. Leif Sander (Charité – Universitätsmedizin Berlin)

Wissenschaftliche Publikationen:

• Messner, C.B., Demichev, V., Ralser, M., et al. (2021): Ultra-fast proteomics with Scanning SWATH. Nature Biotechnology.
• von Rhein, C. et al. (2021): Comparison of potency assays to assess SARS-CoV-2 neutralizing antibody capacity in COVID-19 convalescent plasma. J. Virol. Methods.
• Schulte-Schrepping, J., Angelov, A. et al. (2020): Severe COVID-19 Is Marked by a Dysregulated Myeloid Cell Compartment. Cell.
• Kurth, F., Roennefarth, M., Thibeault, C. et al. (2020): Studying the pathophysiology of coronavirus disease 2019: a protocol for the Berlin prospective COVID-19 patient cohort (Pa-COVID-19). Infection.
• Chua, R.L. et al. (2020): COVID-19 severity correlates with airway epithelium–immune cell interactions identified by single-cell analysis. Nat. Biotechnol.
• Demichev, V. et al. (2021): A time-resolved proteomic and prognostic map of COVID-19. Cell Syst.

6. Modellierung der Ausbreitung von SARS-CoV-2-Infektionen und deren Folgen

Im sechsten Teilprojekt wurden sowohl die Verbreitung der Pandemie als auch die Konsequenzen für die Gesundheitsversorgung auf Basis von mathematischen Modellierungen analysiert. Genauer betrachtet wurden dabei die Versorgungsstrukturen (ambulant und stationär), deren Inanspruchnahme (von Hausarztbesuchen über Fachärzte, allgemeine stationäre Stationen bis hin zur Beatmung auf Intensivstationen) sowie Behandlungsergebnisse und Kosten. Somit wurde in diesem Forschungsteam der „Fußabdruck“ von SARS-CoV-2 auf das Gesundheitssystem (zum Beispiel bei unterschiedlichen Inzidenzen, Schweregraden, Letalitäten) berechnet. Hierbei wurde das deutsche Gesundheitssystem insgesamt betrachtet sowie Regionen mit höherer und geringerer Krankheitsinzidenz und –schwere.

Beteiligte Wissenschaftler:

• Prof. Dr. Dirk Brockmann (Humboldt-Universität zu Berlin, Robert Koch-Institut)
• Prof. Dr. Reinhard Busse (Technische Universität Berlin, Charité – Universitätsmedizin Berlin)

Wissenschaftliche Publikationen:

• Günster, C., Busse, R., Spoden, M., Rombey, T., Schillinger, G., et al. (2021): 6-month mortality and readmissions of hospitalized COVID-19 patients: A nationwide cohort study of 8,679 patients in Germany. PLOS ONE.
• Karagiannidis, C. et al. (2021): Major differences in ICU admissions during the first and second COVID-19 wave in Germany. Lancet Respir. Med.
• Burgess, R. A. et al. (2021): The COVID-19 vaccines rush: participatory community engagement matters more than ever. Lancet
• Gurdasani, D. et al. (2020): The UK needs a sustainable strategy for COVID-19. Lancet